2025年4月，国家血液系统疾病临床医学研究中心、苏州大学附属第一医院、苏州大学造血干细胞移植研究所的吴德沛教授和徐杨教授团队在BMC Medicine杂志（IF=7.0）在线发表了题为“Mendelian Randomization Analysis of Blood Metabolites and Immune Cell Mediators in Relation to GVHD and Relapse”的文章，首次系统性地揭示了代谢物在造血干细胞移植后移植物抗宿主病（GVHD）与复发中的因果作用机制。
造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗多种血液系统恶性肿瘤（如白血病、淋巴瘤）的核心治疗手段。但术后GVHD和疾病复发依然是影响长期生存和生活质量的两大主要挑战。近年来，研究发现GVHD的发生不仅取决于免疫系统本身，还受到体内代谢状态和肠道菌群的显著影响。多项临床和动物研究提示，血液中的某些代谢物，特别是氨基酸、胆汁酸和脂类代谢产物，可能通过调节免疫细胞功能，参与GVHD的启动与进展。例如，在急性GVHD患者中，色氨酸和精氨酸等关键代谢通路活性下降，胆汁酸及多不饱和脂肪酸水平异常升高；在慢性GVHD中，脂质与胆汁酸代谢持续紊乱的现象也较为突出。但现有研究难以确定代谢物变化是GVHD的“原因”还是“结果”，存在混杂因素干扰、样本量不足等局限。
本研究借助孟德尔随机化（MR）等遗传流行病学方法，利用人群基因变异天然“随机化”的特性，从源头上厘清代谢物与GVHD之间的因果关系。基于大规模血液代谢组和免疫细胞全基因组关联（GWAS）概述统计量，综合运用多种遗传统计学方法，系统评估了309种血液代谢物与allo-HSCT相关结局的因果关系，初步筛选出188个与GVHD及复发显著相关的候选代谢物。在多重校正后，最终确定了4个具有稳定因果效应的关键代谢物：吡哆酸盐在同胞供者中可显著降低3-4级急性GVHD（aGVHD3）风险；甘氨胆酸在无关供者中与aGVHD3风险增加相关；1-硬脂酰甘油磷酸乙醇胺则表现出对aGVHD的保护作用；脯氨酸可降低复发风险。研究通过多变量MR、敏感性分析与独立队列验证，确认了这些代谢物的独立性和稳健性。此外，粪便代谢组和前瞻性队列分析发现，aGVHD患者的吡哆醇水平显著低于未发生GVHD组，进一步支持其生物学相关性。
进一步的中介分析揭示了潜在的“代谢物–免疫细胞–GVHD”因果通路。其中，吡哆酸盐的保护作用部分通过上调CD39⁺调节性T细胞实现，而1-硬脂酰甘油磷酸乙醇胺的作用可能与B细胞亚群(IgD⁻CD38dim)及CD8⁺ T细胞活化状态相关。在体外实验中，吡哆酸盐还表现出抑制CD4⁺ T细胞活化及效应功能、增强CD8⁺ T细胞PD-1表达的功能，提示其具有减轻GVHD潜力。代谢通路富集分析显示，上述关键代谢物主要涉及氨基酸代谢、胆汁酸合成、咖啡因代谢等多个GVHD高风险相关路径。此外，全表型MR分析显示吡哆酸盐还可能影响贫血、皮肤病、抑郁等多种疾病，提示其在炎症调控中的广泛作用。
该研究得到科技部重点研发计划、国家自然科学基金委、国家血液系统疾病临床医学研究中心、江苏省科技厅等多个科研资金的支持。吴德沛教授、徐杨教授为本文共同通讯作者，余星皓、陈艺尹、雷蕾、李鹏飞为本文的共同第一作者。
