2025年1月，国家血液系统疾病临床医学研究中心、苏州大学附属第一医院及苏州大学造血干细胞移植研究所的徐杨教授团队与中国医学科学院李珂教授团队在《Nature Communications》（IF=14.7）杂志上背靠背发表了题为“CPSF6-RARγ interacts with histone deacetylase 3 to promote myeloid transformation in RARG-fusion acute myeloid leukemia”的研究论文。该研究揭示了RARG融合蛋白与HDAC3协同作用导致髓系恶性肿瘤转化的分子机制，并在临床前模型中证明HDAC抑制剂能够选择性改善RARG-AML的治疗效果。本研究结果为RARG-AML患者提供了极具潜力的新治疗策略。
伴有视黄酸受体γ（RARG）融合的急性髓系白血病（AML）具有类似于急性早幼粒细胞白血病（APL）的临床特征，但其转录和分子遗传学特征独特，是一种区别于APL的新分子亚型。此类患者对APL的经典治疗方案（全反式维甲酸和砷剂联合治疗）以及AML的传统化疗策略均不敏感，预后较差。目前，RARG融合白血病的致病机制尚未完全阐明，亟需深入研究以指导有效治疗策略的开发。
本研究以最常见的RARG融合形式CPSF6-RARG（CR）为代表，揭示了CR融合蛋白通过促进髓系祖细胞扩增并协同RAS突变促进髓系恶性肿瘤的转变。研究发现，CR融合蛋白与组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）相互作用，抑制髓系分化相关基因如PU.1的表达。破坏CR与HDAC3的相互作用可恢复PU.1的表达，解除髓系分化的抑制。此外，HDAC抑制剂在体外和体内实验中均能有效诱导CR-AML细胞凋亡。综上所述，本研究揭示了RARG融合蛋白的致癌分子机制，为RARG-AML患者提供了一种潜在的治疗策略。
该研究得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金委、国家血液系统疾病临床医学研究中心、江苏省科技厅等多个科研基金的支持。北京朝阳医院主鸿鹄教授、中山大学赵萌教授和苏州系统医学研究所顾志敏教授为本研究提供了重要支持。国家血液系统疾病临床医学中心徐杨教授、吴德沛教授和陈苏宁教授为本文的共同通讯作者，刘天会、王谈真、齐丽娟和刘玉洁为本文的共同第一作者。
原文摘要：
Acute myeloid leukemia (AML) with retinoic acid receptor gamma (RARG) fusions, which exhibits clinical features resembling acute promyelocytic leukemia (APL), has been identified as a new subtype with poor clinical outcomes. The underlying mechanism of RARG-fusion leukemia remains poorly understood, and needs to be explored urgently to instruct developing effective therapeutic strategies. Here, using the most prevalent RARG fusion, CPSF6-RARG (CR), as a representative, we reveal that the CR fusion, enhances the expansion of myeloid progenitors, impairs their maturation and synergizes with RAS mutations to drive more aggressive myeloid malignancies. Mechanistically, CR fusion interacts with histone deacetylase 3 (HDAC3)to suppress expression of genes associated with myeloid differentiation including the myeloid transcription factor PU.1. Disrupting CR-HDAC3 interaction, restores PU.1 expression and myeloid differentiation. Furthermore, HDAC inhibitors effectively suppress CR-driven leukemia in vitro and in vivo. Hence, our data reveals the molecular bases of oncogenic CR fusion and provides a potential therapeutic approach against AML with CR fusion.
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-54860-4
